Un programme britannique va séquencer les génomes de 100 000 nouveau-nés

Le Royaume-Uni devrait commencer à séquencer les génomes de 100 000 nouveau-nés plus tard cette année. Il s'agira de la plus grande étude de ce type, cartographiant l'ensemble complet d'instructions génétiques des bébés, avec des implications potentiellement profondes pour la médecine infantile.

Le programme de génomes néonatals de 105 millions de livres sterling (126 millions de dollars) dépistera environ 200 maladies génétiques rares mais traitables, dans le but de réduire la douleur et l'anxiété indicibles des bébés et de leurs familles, qui ont parfois du mal à recevoir un diagnostic par le biais de tests conventionnels. En accélérant le processus de diagnostic, un traitement précoce des nourrissons pourrait empêcher l'apparition de nombreuses maladies graves.

L'étude verrait environ un nouveau-né sur 12 en Angleterre dépisté sur une base volontaire pendant deux ans. Il fonctionnera comme une extension des tests néonatals actuels, les résultats étant destinés à informer les décideurs politiques, qui pourraient ouvrir la voie à une banalisation du séquençage.

Néanmoins, le projet a soulevé de nombreuses questions éthiques de longue date concernant la génétique, le consentement, la confidentialité des données et les priorités en matière de santé infantile.

Au Royaume-Uni, comme dans de nombreux autres pays, les nouveau-nés sont dépistés pour un certain nombre de conditions traitables grâce à un petit échantillon de goutte de sang. Également connue sous le nom de test de piqûre au talon, cette méthode est courante depuis plus de 50 ans et couvre aujourd'hui neuf conditions, dont la drépanocytose, la fibrose kystique et les maladies métaboliques héréditaires.

"La piqûre au talon est depuis longtemps obsolète", affirme Eric Topol, cardiologue américain et professeur de médecine moléculaire au Scripps Research Institute, qui n'est pas lié à l'initiative de séquençage britannique. "C'est très limité et il faut des semaines pour obtenir la réponse. Parfois, les bébés qui ont de graves anomalies métaboliques sont déjà blessés."

Certaines conditions qui sont testées ont des variations qui peuvent ne pas enregistrer un résultat positif. Les conséquences peuvent changer la vie.

Un exemple est l'hyperthyroïdie congénitale, qui a un impact sur le développement et la croissance neurologiques et affecte "un bébé sur 1 500 à 2 000 au Royaume-Uni", explique Krishna Chatterjee, professeur d'endocrinologie à l'Université de Cambridge. Elle est le résultat d'une glande thyroïde absente ou sous-développée et peut être traitée avec l'hormone thyroxine, un médicament bon marché et courant. Mais si le traitement ne commence pas "dans les six premiers mois de la vie, certaines de ces conséquences neurodéveloppementales délétères ne peuvent être prévenues ou inversées".

Le programme de génomes néonatals testera une ou plusieurs formes d'hypothyroïdie congénitale qui ne sont pas détectées par le test de piqûre au talon. "D'un coup, vous pouvez poser un diagnostic, et cela peut changer la donne - ou changer la vie - pour cet enfant", déclare Chatterjee.

Le programme est dirigé par Genomics England, qui fait partie du ministère britannique de la Santé et des Affaires sociales. Avec ses partenaires, elle a mené diverses études préparatoires, dont une vaste consultation publique. Une étude de faisabilité est actuellement en cours pour évaluer si une piqûre au talon, un écouvillon de joue ou du sang de cordon ombilical seront utilisés pour l'échantillonnage, la qualité de l'échantillon d'ADN déterminant le choix final.

Genomics England indique que chacune des 200 conditions qui seront examinées a été sélectionnée parce qu'il existe des preuves qu'elle est causée par des variantes génétiques ; il a un effet débilitant; un traitement précoce ou pré-symptomatique a un impact sur l'amélioration de la vie ; et le traitement est disponible pour tous via le National Health Service (NHS) du Royaume-Uni.

Richard Scott, médecin-chef et directeur général adjoint de Genomics England, déclare que le programme vise à renvoyer les résultats du dépistage aux familles dans deux semaines et estime qu'au moins un bébé sur 200 recevra un diagnostic.

Les contrats de séquençage doivent encore être confirmés, même si l'un des candidats est la société de biotechnologie américaine Illumina. Le scientifique en chef David Bentley affirme que la société a réduit le prix de son séquençage de 1 000 fois par rapport à son premier génome il y a 15 ans, et peut désormais séquencer l'ensemble du génome humain pour 200 $.

Bentley soutient que le diagnostic précoce via le séquençage du génome est rentable à long terme : "Les gens tombent malades, ils se font tester en utilisant un test après l'autre, et ce coût augmente. (Le séquençage) le génome est beaucoup moins cher qu'une odyssée diagnostique."

Mais alors que certains obstacles au dépistage génétique sont tombés, de nombreux facteurs sociétaux sont toujours en jeu.

Les commentaires d'une consultation publique avant le lancement du projet britannique ont été généralement positifs, bien que certains participants aient exprimé des inquiétudes quant au fait que les opinions religieuses pourraient affecter l'adoption, et quelques-uns ont exprimé leur scepticisme et leur méfiance à l'égard des développements scientifiques actuels dans le domaine de la santé, selon un rapport sur ses conclusions.

Frances Flinter, professeur émérite de génétique clinique et Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust et membre du Nuffield Council on Bioethics, a décrit le programme comme un "pas dans l'inconnu" dans une déclaration au Science Media Center en décembre 2022, réagissant au lancement du programme.

"Nous ne devons pas nous précipiter pour utiliser cette technologie avant que la science et l'éthique ne soient prêtes", avait-elle déclaré à l'époque. "Ce programme de recherche pourrait fournir des preuves nouvelles et importantes sur les deux. Nous espérons simplement que la question de savoir si nous devrions faire cela est toujours ouverte."

Le séquençage du génome a soulevé de nombreuses questions philosophiques et éthiques. Si vous pouviez avoir devant vous certains aspects de votre avenir médical, le voudriez-vous ? Et si vous étiez prédisposé à une maladie incurable ? Cette connaissance pourrait-elle à elle seule avoir un impact sur votre qualité de vie ?

"Les gens ne comprennent généralement pas les résultats de type déterministe ou fataliste par rapport aux résultats probabilistes, cela nécessite donc un véritable enseignement des participants", explique Topol. En d'autres termes, ce n'est pas parce qu'une personne a une prédisposition génétique à une certaine condition qu'elle développera la maladie.

Néanmoins, le séquençage des nouveau-nés a rendu certaines de ces questions plus aiguës.

"L'un des principes de la génomique et des tests génomiques est l'importance de maintenir l'autonomie des personnes pour prendre leurs propres décisions", explique Scott, soulignant la nature facultative du programme.

"Nous avons été assez prudents", souligne-t-il. "Toutes les conditions que nous recherchons sont celles où nous pensons que nous pouvons avoir un impact vraiment substantiel sur la vie de ces enfants."

C’est investir au maximum dans l’avenir à long terme…

David Bentley, scientifique en chef, Illumina

Les futurs parents seront invités à participer au programme lors de leur échographie de 20 semaines et à confirmer leur décision après la naissance de l'enfant.

"Il s'agira de parents, dont la plupart n'auront aucun antécédent de maladie génétique, ni aucune raison de s'en inquiéter. Ce sera donc un défi supplémentaire pour eux d'apprécier quelle pourrait être la valeur pour leur famille", déclare Amanda Pichini, responsable clinique du conseil génétique chez Genomics England.

Une partie du mandat de Pichini est d'assurer un accès égal au programme et de produire des données représentatives. Bien que la diversité se présente sous de nombreuses formes, dit-elle - y compris le milieu économique et l'emplacement rural par rapport à l'emplacement urbain - l'enrôlement de participants ethniquement divers est un objectif.

"(Il) y a eu un manque de données sur d'autres groupes ethniques dans le monde, par rapport aux Caucasiens", explique Bentley. "En conséquence, les taux de diagnostic pour les personnes issues de ces milieux sont plus faibles. Il existe plus de variantes de ces milieux dont nous ne savons rien - nous ne pouvons pas les interpréter."

Si la génomique doit servir l'humanité de la même manière, les données génomiques doivent refléter tout cela. La diversité des données "n'est pas un problème que n'importe quel pays peut résoudre", déclare Pichini.

Des scientifiques séquencent le génome humain complet pour la première fois

D'autres pays poursuivent également des programmes de séquençage et des génomes de référence - un ensemble de gènes assemblés par des scientifiques pour représenter une population, à des fins de comparaison. L'Australie investit plus de 500 millions de dollars australiens (environ 333 millions de dollars) dans son programme de génome ; le programme « All of Us » est engagé dans une mission de cinq ans pour séquencer 1 million de génomes aux États-Unis ; et au Moyen-Orient, les Émirats arabes unis recherchent leur propre génome de référence pour enquêter sur les maladies génétiques affectant de manière disproportionnée les habitants de la région, où le bureau de Dubaï récemment ouvert par Illumina ajoutera une capacité de séquençage locale.

Richard Scott de Genomics England dit qu'il espère que les découvertes du Royaume-Uni seront utiles aux systèmes de santé d'autres pays, en particulier ceux qui ne sont pas "en position de force pour développer les preuves et pour soutenir également leurs décisions".

Les génomes séquencés entreront dans une banque de données sécurisée utilisant le même modèle que la National Genomic Research Library, dans laquelle ils sont anonymisés et auxquels un numéro de référence leur est attribué.

Les chercheurs du NHS, des universités et des sociétés pharmaceutiques peuvent demander l'accès à la National Genomic Research Library (dans certains cas moyennant des frais), les demandes étant approuvées par un comité indépendant qui comprend des participants qui ont fourni des échantillons. Les restrictions sont nombreuses : les données ne sont pas accessibles à des fins d'assurance ou de marketing, par exemple.

"Nous pensons qu'il est vraiment important d'être transparent à ce sujet", déclare Pichini. "Souvent, les médicaments, les diagnostics et les thérapeutiques ne peuvent pas être développés seuls dans le NHS. Nous avons besoin de ces partenariats."

Lorsque chaque enfant aura 16 ans, il décidera lui-même si ses données génomiques doivent rester dans le système. Il n'a pas encore été décidé si les participants peuvent demander une enquête plus approfondie de leur génome - au-delà de la portée du dépistage néonatal - à une date ultérieure, dit Scott.

Après la fermeture de la fenêtre d'échantillonnage de deux ans, une analyse coûts-avantages du programme commencera, développant des preuves pour le Comité national de dépistage du Royaume-Uni qui conseille le gouvernement et le NHS sur les politiques de dépistage. C'est un processus qui peut prendre du temps.

Chatterjee suggère qu'une vie entière pourrait être nécessaire pour mesurer les économies économiques qui découleraient d'un diagnostic précoce de certaines maladies, citant les coûts de la scolarisation des enfants ayant des besoins spéciaux et du soutien aux adultes vivant avec certaines maladies génétiques rares : "Comment cela s'équilibre-t-il avec le coût technique d'un diagnostic puis d'un traitement ?"

"Je suis tout à fait certain que cette équation coûts-avantages s'équilibrera", ajoute Chatterjee.

La technologie d'édition de gènes pour le cancer résistant au traitement pourrait être une «couche scientifique» pour traiter d'autres maladies

Plusieurs personnes interrogées pour cet article considéraient le séquençage du génome comme une extension des tests actuels, mais n'ont pas suggéré qu'il pourrait devenir une pratique courante pour tous les nouveau-nés. Même Topol, un ardent défenseur de la génomique, ne croit pas qu'elle deviendra universelle. "Je ne pense pas que vous puissiez mandater quelque chose comme ça", dit-il. "Nous allons avoir une communauté anti-génomique, avouons-le."

Les membres de la communauté médicale ont exprimé diverses préoccupations au sujet de l'approche et de la portée du programme.

Dans des commentaires publiés en décembre dernier, Angus Clarke, professeur clinicien à l'Institut du cancer et de la génétique de l'Université de Cardiff, a demandé si le séquençage du génome entier du programme était motivé par le souhait de collecter davantage de données génomiques plutôt que d'améliorer le dépistage néonatal. Louise Fish, directrice générale de l'association caritative Genetic Alliance UK, s'est demandé si le fait de suivre d'autres pays européens qui augmentaient le nombre de conditions testées par le biais du dépistage des taches de sang existant pouvait avoir "une capacité tout aussi grande à améliorer la vie des bébés et de leurs familles".

Si le séquençage du génome devient la norme, il reste à voir comment il s'accordera avec la médecine de précision sous forme de thérapie génique, y compris l'édition de gènes. Alors que le coût du séquençage d'un génome a chuté, certaines thérapies géniques peuvent coûter des millions de dollars par patient.

Mais pour des centaines de bébés qui ne sont pas encore nés en Angleterre, le diagnostic de maladies rares qui ont des traitements de routine sera facilité par le Newborn Genomes Programme.

"Aujourd'hui, une grande partie de la médecine est administrée plus tard dans la vie et sauve les gens pendant quelques mois ou années", déclare Bentley. "C'est tellement bon de voir plus d'opportunités ici pour faire une différence grâce au dépistage et à la prévention au cours des premières étapes de la vie.

"Il investit au maximum dans l'avenir à long terme de la société, en dépistant tous les jeunes et en augmentant leurs chances de survie grâce à la génétique afin qu'ils puissent réaliser leur énorme potentiel."

Cette histoire a été mise à jour pour clarifier que le programme de génomes néonatals ne fonctionnera qu'en Angleterre.